双特异性抗体（bsAbs）作为新一代肿瘤治疗药物，凭借 “同时靶向两个靶点” 的独特优势，突破了单克隆抗体（mAbs）在肿瘤异质性和耐药性上的局限。本文系统梳理双特异性抗体的分类机制、临床应用现状、面临挑战及未来方向，重点解读其在血液系统肿瘤（如急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤）和实体瘤（如非小细胞肺癌、胆管癌、乳腺癌）中的关键临床数据，同时介绍双抗与化疗、靶向药、免疫检查点抑制剂的联合策略，为读者全面呈现这一疗法如何从实验室走向临床，逐步成为精准肿瘤学的核心力量。

　　在肿瘤治疗领域，单克隆抗体曾是 “明星药物”，但随着临床应用深入，肿瘤异质性和耐药机制逐渐暴露其短板 —— 单一靶点阻断难以应对肿瘤细胞的 “逃逸”。双特异性抗体（bsAbs）应运而生，它能像 “双靶点杀手” 一样，同时结合两个不同的抗原或信号通路，从多重维度攻击肿瘤，成为突破治疗瓶颈的关键武器。

　　阻断多重信号通路：肿瘤细胞常通过激活多条平行信号通路产生耐药，双抗可同时抑制两个靶点（如 EGFR 和 MET），避免 “一条通路被堵、另一条通路代偿激活” 的问题，明显降低耐药风险。

　　优化免疫激活：部分双抗（如 T 细胞衔接器）能将免疫细胞（如 T 细胞、NK 细胞）“牵引” 到肿瘤细胞附近，激活免疫杀伤；还有双抗可同时阻断两个免疫检查点（如 PD-1 和 CTLA-4），解除肿瘤对免疫系统的 “抑制枷锁”。

　　降低脱靶毒性：部分双抗（如 “义务性双抗”）需要同时结合两个靶点才会发挥作用，而正常组织通常不会同时高表达这两个靶点，因此能减少 “靶向正常细胞” 的毒副作用。

　　根据药效学特点，双特异性抗体大致上可以分为义务性双抗和组合性双抗两大类，两者的作用逻辑差异显著：

　　义务性双抗：必须同时结合两个靶点才能发挥疗效，依赖两个抗原的 “空间协同结合” 启动下游信号。最典型的是T 细胞衔接器（TCEs），比如治疗急性淋巴细胞白血病的 blinatumomab，它一端结合 T 细胞表面的 CD3，另一端结合肿瘤细胞表面的 CD19，只有当两者同时结合时，才能将 T 细胞 “锚定” 在肿瘤细胞旁，激活 T 细胞的杀伤功能（图 2B）。

　　组合性双抗：可独立结合两个靶点，无需同时结合就可以发挥作用。例如治疗非小细胞肺癌的 amivantamab，它能分别结合 EGFR 和 MET 两个靶点，单独阻断各自的信号通路，同时还能通过 Fc 段激活 NK 细胞的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）（图 2A）。

　　除此之外，双抗还可按治疗方向细分，包括用于双受体抑制的双抗（如 amivantamab）、用于免疫治疗的双抗（如 T 细胞衔接器、NK 细胞衔接器、双免疫检查点抑制剂）等，不一样的双抗在临床中针对不一样肿瘤场景（表 1）。

　　自 2014 年首款双抗 blinatumomab 获批以来，全球已有 12 款双抗获 FDA或 EMA 批准，其中血液系统肿瘤是 “主战场”，实体瘤领域近年来也迎来多项关键突破，逐步打破 “双抗难入实体瘤” 的困境。

　　血液瘤因肿瘤细胞抗原表达相对均一、肿瘤微环境相对简单，成为双抗的 “试验田”，多款药物已成为复发/难治性（R/R）患者的救命选择。

　　多发性骨髓瘤是双抗的另一重要领域，目前已有 3 款双抗获批，靶点涵盖 BCMA（B 细胞成熟抗原）和 GPRC5D（G 蛋白偶联受体 C5D）：

　　对于复发 / 难治性淋巴瘤（如滤泡性淋巴瘤、弥漫大 B 细胞淋巴瘤），靶向 CD20 和 CD3 的双抗展现出优异疗效：

　　glofitamab：2023 年获批用于 R/R 弥漫大 B 细胞淋巴瘤，其独特的 “2:1” 结构（双价结合 CD20，单价结合 CD3）增强了对肿瘤细胞的结合力。在 I/II 期 NP30179 试验中，39% 的患者实现完全缓解，中位随访 12.6 个月仍维持缓解。

　　实体瘤因肿瘤异质性高、肿瘤微环境致密、脱靶毒性风险大，曾是双抗的 “难点领域”。但近年来，随着靶点选择优化和药物设计创新，多款双抗在非小细胞肺癌、胆管癌、乳腺癌等实体瘤中取得突破。

　　胆管癌中，HER2 阳性患者约占 5%-10%，但传统 HER2 靶向药（如曲妥珠单抗）疗效有限。2024 年，zanidatamab（靶向 HER2 的双表位双抗，结合 HER2 的 ECD2 和 ECD4）获 FDA 批准用于 HER2 阳性（IHC 3+）胆管癌，成为首款获批用于胆管癌的双抗：

　　更重要的是，zanidatamab 可激活补体依赖的细胞毒性（CDC），这是曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗组合不具备的机制，因此对部分耐药患者仍有效。

　　zenocutuzumab（靶向 HER2 和 HER3）：针对激素受体阳性/HER2 阳性乳腺癌，联合氟维司群和帕博西尼时，ORR 达 35%，mPFS 11.3 个月，为内分泌治疗耐药患者提供了新选择。

　　为逐步提升疗效，研究者将双抗与抗体药物偶联物（ADC）结合，开发出双特异性 ADC—— 既保留双抗的靶点特异性，又能通过 ADC 的 “弹头”（如拓扑异构酶抑制剂）精准释放细胞毒性药物。目前多款双抗 ADC 已进入临床：

　　双抗单药虽有效，但肿瘤的复杂性仍需联合治疗才能进一步提升疗效。目前临床中主要探索双抗与化疗、靶向药、免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合，已取得多项阳性结果。

　　实体瘤穿透性差、脱靶毒性、抗原异质性。针对这样一些问题，研究者正从药物设计、靶点选择、联合策略等方面寻找解决方案。4.1 挑战：阻碍双抗大范围的应用的 “三座大山”实体瘤穿透性差

　　双特异性抗体作为肿瘤治疗的 “新一代精准武器”，已在血液瘤中确立标准地位，在实体瘤中也实现从 “0 到 1” 的突破。从 blinatumomab 开启双抗时代，到 amivantamab、zanidatamab 等药物破解实体瘤耐药难题，再到双抗 ADC、三特异性抗体等下一代药物的探索，双抗正逐步重塑肿瘤治疗格局。

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