近年来，以干细胞治疗和免疫细胞治疗为代表的细胞治疗成为非常关注的新一代治疗技术，为癌症、退行性病变等难治性疾病带来了新希望。

　　在细胞疗法引领新一代医疗革命的同时，细胞治疗产品的产业化成为当下及未来发展的重要课题。1月8日，人民日报发文称，2024年中国干细胞市场规模预计达265亿元，多家企业加速布局细胞疗法等高端医疗产业。

　　我国的细胞治疗产品产业化现状如何？以及未来发展趋势如何？近日，《中国医药生物技术》发布了一篇题为“细胞治疗产品的产业化发展探讨”的论文。

　　文章中，作者冯强等人从细胞治疗的监管政策、产业链结构、产业化现状、产业高质量发展中面临的挑战及解决思路等方面做了综述，阐述了借助细胞生物学、人工智能、物联网技术，通过开发通用型、货架型产品提升产品可及性及通过自动化、规模化生产提升细胞产品质量均一性对细胞治疗产品产业化的重要意义，对细胞治疗的产业化发展趋势进行了展望。以下，Enjoy：

　　细胞治疗作为新兴治疗方式发展迅速，但目前全世界内已批准上市的细胞治疗产品仅三十余款，尚处于产业高质量发展的初期。

　　欧美日韩等国在细胞治疗领域起步较早，从监管政策及上市产品数上相较于中国更为领先。

　　例如，日本厚生劳动省于 2014 年颁布了《再生医学安全法》，通过安全性分类的审批分级及“附条件上市”等政策，加快细胞治疗产品的商业化进程。

　　美国食品药品监督管理局（FDA）于2016 年颁布了再生医学先进疗法（RMAT）认定的研发与审评加速通道，为细胞治疗产品的快速获批提供保障。

　　我国在细胞治疗领域虽起步较晚，但发展极为迅速，近年来监管政策逐渐明晰，国家对生物制药研发支持力度及我国的临床研究优势都为我国细胞治疗的迅速发展和产业化提供了有力保障。

　　然而上游关键原料国产化程度低、应用端患者可及性差等问题也使细胞治疗产业高质量发展面临诸多挑战。

　　目前我国对细胞治疗技术或产品正在按照临床研究和药品临床试验的“类双规制”模式进行监管。

　　一方面以医疗机构为主导，通过医疗机构和研究项目双备案的形式在国家卫生健康委和药监局备案，在备案的医疗机构开展针对备案项目的研究者发起的临床研究，即 IIT 研究，获得针对细胞治疗产品的早期临床数据。

　　另一方面，以企业为主导完成细胞治疗产品的临床前研究后，可根据生物制品类创新药向药物评审中心提出新药临床试验申请，即 IND 申请，通过后可在医疗机构开展 I、II、III 期临床试验，达到疗效指标后按照药品申请上市。

　　IIT 研究的试验设计和数据质量如果能满足药品临床试验的要求，也可作为 IND 申报材料提交，申请免除相应临床试验，加快临床进程。

　　为了推动细胞治疗的产业高质量发展，我国已出台了一系列的法规或指导原则对细胞治疗产品的研发、生产、临床应用与注册评审建立标准规范与提供指导。

　　在目前的政策指导下，我国已有 6 款细胞治疗药品上市，分别为 2 款治疗复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤的CAR-T 药品：复星凯特的奕凯达和药明巨诺的倍诺达；3 款治疗多发性骨髓瘤的 CAR-T 药品：驯鹿生物的福可苏、科济药业的赛恺泽和南京传奇生物的卡卫荻；1 款治疗成人复发性或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病的 CAR-T 药品：合源生物的源瑞达。在全球已获批的 12 款 CAR-T 药物中，我国占据了 1/2。从主导研发管线看，中国的管线数仅次于美国，产业高质量发展前景广阔。

　　（小编补充：还有一款2025年1月2日获批附条件上市的人脐带间充质干细胞注射剂——铂生卓越生物的艾米迈托赛注射液）

　　经过近十年的发展，我国细胞治疗已形成了基本的产业链结构：产业链上游为设备及原材料供应商，发展相对成熟且竞争非常激烈；中游为细胞治疗产品的开发制造商，目前尚在蒸蒸日上中；下游为终端应用市场，由于上市药品数较少，目前尚处于萌芽期。

　　细胞治疗产品的制备涉及活细胞的培养过程，对仪器设施及试剂耗材的质量、安全性、稳定性等要求都较高。

　　目前高价值的仪器设施，如培养箱、生物安全柜、隔离器、液氮罐等基本依赖进口，国产设备尚处于起步阶段；消耗量较高的细胞制备关键耗材，如培养基、血清及血清替代物、细胞冻存液、酶、激活剂、培养瓶（袋）等也大多依赖进口，但近年来国产试剂发展较为迅速，已有少量品类能实现国产替代。

　　产业链上游是细胞治疗产业高质量发展的基石，因此保证供应链安全及实现国产替代是实现我国细胞治疗产业化的基础。

　　尽管我国已上市的细胞治疗产品较少，但中游细胞治疗产品研制企业正在蒸蒸日上。例如，截至2023 年 11 月底，已有 44 家企业的 75 款干细胞药物IND 获批进入临床试验；2022 年我国开展的 CAR-T 临床试验达百余项；2022 年细胞治疗领域融资 73 起；目前已有细胞治疗企业上市。

　　细胞治疗产品开发商的研发、生产、市场化能力是细胞治疗行业发展的关键，是推动和实现细胞治疗产业化的核心力量。

　　细胞治疗产品的下游应用要求医疗机构具备相应的质控能力和技术水平，因此目前细胞治疗产品的应用和临床试验的开展大多在三甲医院及肿瘤专科医院。

　　建立细胞治疗的临床规范、扩大可使用的医疗机构范围及与药品研发企业联动提升细胞治疗产品的临床疗效是细胞治疗产品产业化过程中下游医疗机构的前进方向。

　　传统药物，包括小分子与大分子药物，均具有确定的有效成分和结构，可当作标准化产品生产；在生产的全部过程中，药物生产车间基本实现了连续化、自动化、规模化的产线生产，由于主要成分为化学或生物分子，可接受终端灭菌，所以对生产的全部过程的控制要求相比细胞药物低；从应用端看，传统药品多为货架型产品，可在医院、药房随取随用，具有很好的可及性；另外，同一有效成分的药品可以根据临床需求设计不同的剂型和给药方式，均有较一致和可预期的临床效果。

　　由此分析，标准化的产品、可规模化生产、良好的可及性及相对规范的临床给药方案成为制药行业产业化的关键。

　　然而细胞治疗产品以活细胞为原料，且生产制备过程具有高度复杂性，其产业化相较于传统药物更具挑战。

　　造成这一挑战的原因来自于两方面：一是目前大部分产品为自体细胞治疗，使用前新鲜制备的产品现状决定了单批产量仅为患者单次应用的产量，从需求上只能单批次小规模生产。

　　另一方面，即使是现在已经在开发中的部分通用型或货架型产品，由于手工操作，操作空间及时长有限，只能控制生产规模以保证产品质量。

　　细胞治疗产品的原料为活细胞，不同供者之间有的个体化差异会导致细胞制剂从生产之初就有几率存在较大差异，这些差异在生产过程中可能会被继续放大，导致无法形成标准化的制备流程。

　　例如，不同患者进行 CAR-T 治疗时，产品的扩增制备周期存在波动，甚至有部分患者经长期扩增培养仍不能得到符合临床应用标准的细胞量或达到产品质量要求。

　　此外，手工操作本身也会带来产品质量的差异，不同操作员之间操作方式或时长的差异、细胞状态判断时的个人偏向性等，都可能影响产品质量的均一性。

　　从试剂耗材的供应来看，细胞培养所用关键试剂耗材的售价相对较高，目前关键原料依然大多依赖进口，进一步增加了生产成本。

　　从生产过程看，小规模制备导致批产量小，质检质控成本增加，且部分试剂（如免疫细胞制备时的激活剂）一旦启用只能用作单批次生产，未使用的部分只能废弃处理，也造成了成本增加。

　　细胞制剂生产的手工操作需要充足的人员、空间，也对成本有影响；细胞治疗产品难以终端灭菌，所以对环境洁净度、生产过程的无菌控制、生产人员的无菌操作、样本间交叉污染的控制要求都非常严格，增加了环境检测、控制及管理成本；对于新鲜制剂，需要按照患者需求临时排产而非有计划的排产，使得产能利用率降低，进而影响生产成本。

　　自体细胞治疗产品或新鲜制剂型产品的制备周期较长，部分急性期或重症患者难以经受长时间等待。

　　非标准化制剂存在生产过程的不确定性，据报道，由于生产工艺的原因，目前 CAR-T 的制备成功率不足95%，加之患者本身细胞质量问题、难以度过等待期、排产压力等问题，约有 10% 的患者难以被正常供药。

　　细胞治疗产品价格较高，很多患者都无法承担，影响了细胞治疗产品的推广与普及。

　　这是创新药物发展初期必然面临的挑战，但对于细胞治疗这类非标准化产品，面临的挑战更为严峻。

　　目前针对细胞治疗产品的临床应用相对有限，特别是干细胞的应用，通过各项研究的荟萃分析，发现在细胞用量、给药频次、临床效果等方面均有较大的差别。

　　这一方面源于不同研究中的细胞制剂存在质量差异；另一方面，部分细胞治疗产品作用机制较为复杂，对患者自身身体状况的依赖性较大，也造成了治疗效果的差异；此外，目前细胞治疗产品多采用静脉回输的给药方式，在用于一些特定器官的治疗和修复时，细胞利用率较低，给药精准性不足，临床疗效会受到一定影响。

　　这些挑战需要在临床实践中由患者、医生、企业共同协作逐渐克服，不断对临床诊疗方案进行优化。

　　针对目前面临的挑战，无论从政策监管、技术革新、产业链协同发展还是市场运营等层面，各方都在积极应对，推动细胞治疗产品的产业化进程。

　　目前正在快速发展的主要有两大方面：一是产品本身的迭代更新，表现为由自体新鲜细胞制剂向异体通用型、货架型产品的转变，以提升批产量、降低生产成本、提升产品的可及性。

　　二是上游设备耗材供应商与中游产品开发商联动，开发自动化、规模化、封闭式细胞制剂生产系统，以扩大生产规模、提高产品均一性与成功率、降低生产成本，进而推动产业化进程。

　　面对细胞治疗产品的生产规模小、可及性差、生产成本高等问题，药品开发企业从技术研发和产品设计方面，正在积极地转向开发异体通用型细胞制剂。

　　尽管自体细胞治疗拥有更好的安全性，但异体细胞作为起始原料细胞能大大提升产品可及性，目前已有大量技术和产品的开发围绕这一方向开展。

　　例如，在干细胞治疗领域，以异体脐带间充质干细胞为原料，配合细胞库的建立及细胞冻存技术，单根脐带的细胞可以实现至少 700 人份的临床应用。

　　在免疫细胞治疗领域，国内已有 2 款异体通用型 CAR-T 细胞注射液获批进入临床试验，一位健康捐献者的细胞可制备上千人份的现货型 CAR-T 产品。

　　诱导性多能干细胞（iPS）技术的发展有望进一步扩大供体细胞来源及实现更大规模的细胞产量。

　　此外，配合终产品的临床即用型冻存液的开发也是目前的技术发展方向，能更好提升产品的货架保存时间及应用便利性。

　　对于异体通用型细胞制剂，优质供体细胞的筛选成为影响细胞疗效与安全性的重要因素。

　　由于细胞的作用机制是复杂的、多因素的、非线性的，一些结合人工智能的新的数据分析与筛选方法将对细胞产品的迭代起到辅助作用。

　　通过建立与打通药物开发与应用链条上的各级数据库，如供者信息系统、细胞培养追溯系统、细胞质量分析平台、细胞与遗传信息数据库、患者疾病诊疗数据、临床应用与效果追踪数据库等，利用人工智能的方法进行多维度数据分析，有助于帮助指导供体细胞的筛选，甚至帮助优化生产的基本工艺及临床用药方案。

　　自动化、大规模、封闭式细胞制剂生产系统是实现细胞治疗产业化的另一个大的发展趋势，目前大量产业链上游设备商都在积极开发半自动、全自动化的细胞治疗产品生产系统。

　　自动化生产系统应当模拟细胞制剂生产和质控的整一个完整的过程，因此从动线设计上应模拟生产流程，而从功能上应包含机械操作、检验测试平台、分析系统及控制管理系统等多个功能区。

　　早期的自动化生产系统专注于用自动化代替部分机械操作，减少人为操作失误，目前随技术进步已然浮现了功能化、模块化的自动化生产设备。

　　其中，上游试剂耗材的优化升级、临床实践经验的指导及医疗支付体系的完善，都是细胞治疗产业化的重要支撑因素。

　　医疗级的试剂耗材能提高细胞治疗产品的临床安全性，试剂配方的优化、耗材相容性及吸附性的改善都有助于提升细胞治疗产品质量。显著的临床效果是细胞治疗产品开发最重要的目标，因而加强与临床的联动，系统性收集及分析临床实践经验以指导产品开发对细胞治疗产业化尤为关键。

　　此外，由于细胞治疗成本比较高，高昂的价格成为其产业化的阻碍，通过商业保险体系的完善，逐渐将细胞治疗纳入保险支付体系，将有利于推动其产业化进程。

　　细胞治疗领域经过多年的发展已展现出巨大的临床应用前景。随着慢慢的变多的产品进入市场，细胞治疗已进入产业化的关键时期。相信在不久的将来，细胞治疗技术将为人类健康事业做出更大贡献。

　　冯强,杨晓彤,刘帅.细胞治疗产品的产业化发展探讨[J].中国医药生物技术,2025,20(01):101-106.

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